H7N9禽流感

小兒科 李秉穎副教授

 

流感病毒是一種RNA病毒，它的RNA分成8個節段。不同的流感病毒基因節段常常發生重組現象，被稱為基因重組(gene reassortment)。病毒的外表有兩種重要的抗原：血球凝集素(hemagglutinin, H)與神經胺酸酶(neuraminidase, N)。這兩種抗原經常發生變異，其中H比N 還重要，因為前者的變異比較頻繁，而且病毒必須藉由H才能黏附動物細胞上的接受器並侵入細胞。

到目前為止，醫學界共發現16種 H與9種 N。從可以回溯研究的19世紀末開始，在人類病毒只出現過3種H (H1、H2、H3)與2種N (N1、N2)，其他抗原型式只見於動物病毒，禽流感(avian influenza)則被發現過所有亞型。

1997年香港出現18例H5N1禽流感人類病例，2003年年底到2004年年初H5N1型禽流感病毒又開始在東南亞肆虐，後來甚至擴散到歐洲與非洲。這一連串的禽流感事件，屢屢讓世界衛生組織進入全世界大流行(pandemic)的警戒狀態中，但後來好像都沒事。2013年在大陸出現的H7N9禽流感襲人事件，又再度吹皺一池春水，讓台灣新聞媒體每天報導。其實，目前只有警訊，還沒有立即的威脅。

 

動物病毒不會感染人類？

以前專家們都認為動物病毒不會感染人類，也不認為禽流感會感染人類，1997年香港發生的H5N1禽流感疫情，開始改變專家的想法。流感病毒藉由H分子與動物細胞表面的接受器結合，然後侵入細胞內造成感染。不同動物流感病毒表面的H分子構造不同，所以它們對不同動物細胞接受器的吸附力有強弱之分。但較弱的吸附力不一定無法感染，如果人體接觸的病毒量太多，動物病毒還是可以侵入人體。

無論H5N1或H7N9，人類感染病例大多跟雞鴨有密切接觸。1997年香港的18名H5N1禽流感病例中，17位有禽鳥接觸史。中國大陸所發表的82位H7N9禽流感人類病例，其中77%有禽鳥接觸史。

 

豬是混合容器的假說

專家們常常提到人類細胞上面的流感病毒接受器，是α2-6 galactose linkage形式，禽類細胞的接受器則是α2-6 galactose linkage形式，豬則兩種接受器都有。過去認為這兩種接受器具有絕對的物種專一性，為了解釋禽流感與人流感之間發生的基因重組現象，遂有人推測禽流感與人流感都可藉由不同接受器同時感染豬，豬於是成為混合容器(mixing vessel)，讓人流感與禽流感的兩種病毒基因混在一起。

H7N9疫情的相關報導中，很多專家不斷提到豬是混合容器的理論。個人則認為這理論只是假設，而且並不重要。既然我們已經知道禽流感在某些情形下可以直接感染人類，就不一定需要豬當做媒介來進行基因重組。

 

基因重組等於大流行？

教科書大多認為人流感與禽流感發生基因重組以後，馬上會引起世界大流行。所以看過很多書的專家對基因重組相當「敏感」，一看到基因重組就會極度亢奮，大嚷著大流行快發生了。其實，動物流感病毒之間本就常常發生基因交換，包括人流感基因都常跟動物流感基因混成新品種，但這些基因重組後的新病毒大多不會大規模侵襲人類。

最近發表於新英格蘭醫學雜誌的資料顯示，此次人類感染的H7N9禽流感病毒的八段基因，是三種禽流感基因的混合體，包括北京花雀發現的的H9N2病毒六段基因、浙江家鴨發現的H7N3病毒的H7基因、以及韓國野鳥發現的的H7N9病毒的N9基因。這種基因重組現象跟其毒性並無絕對關係，也不能推論是否能在人類引發大流行。

基因重組等於大流行的看法，有個很大的疑點。流感病毒的H分子是用來吸附細胞用的，它是可以打開細胞大們的鑰匙。基因重組以後，如果H來自人流感，那就不算大突變，因為H必須來自禽流感使H的編號改變，才會讓地球上所有人生病。如果H來自禽流感，則這個還是原來的鑰匙，它還是只能打開禽鳥細胞的大門。多年前我曾經在國際會議上提到此點，國外的流感專家贊成我的看法，他也認為基因重組不等於大流行。

後來的研究發現，歷史上的幾次大突變的確都需要H本身的改變。禽流感的H蛋白構造大概需要2-3個點突變，才能有效攻擊人類。這些研究也發現，1918年出現的H1N1西班牙大流行流感，其基因完全來自禽流感，證明了大流行不一定需要基因重組，也不一定需要豬當作混合容器，關鍵突變是H的變化。

中國大陸浙江的報告，發現H7N9禽流感病毒有三個重要突變，分別是H分子的第226胺基酸由glutamine變成leucine、H分子的第186胺基酸由glycine變成valine、PB2基因的第701胺基酸由aspartic acid變成asparagine。前兩個突變是二十世紀三次大流行流感病毒的關鍵突變點，但光有這些突變，還不能說這病毒已經足以造成大規模的人類流行。

 

人傳人等於大流行？

每次禽流感疫情佔據報紙版面時，大家都會一直追究有沒有人傳人的病例。一旦出現疑似人傳人個案時，新聞媒體與專家們就會興奮地哀嚎，大嚷大流行到矣。其實，禽流感幾乎都會人傳人。

禽流感感染人類的先決條件是大量病毒進入人體，接觸禽鳥固然可能接觸大量病毒，跟得到禽流感感染的病人親密接觸，也可能發生感染。1997年的香港H5N1禽流感疫情中，18位確定病例中只有一位沒有接觸禽鳥，這一位是照顧病人的醫師被病人身上的病毒所感染。一直到現在，H5N1禽流感的人傳人事例已經超過三十。中國大陸一開始的82位H7N9禽流感人類病例報告，包括了兩個家族群聚案例。

人傳人並不是大流行的絕對指標，必須注意的是大規模人傳人。H7N9禽流感人類病例分散在長江流域的廣大地區，這表示人傳人的能力不高。中國大陸的82位病例報告中，檢查了1251名病患的親密接觸者，結果都沒有驗出H7N9禽流感病毒，也顯示目前人傳人的能力不強。原則上，小地區於短期內出現大量病患，才是大流行的指標。例如2009年H1N1大流行流感現身時，墨西哥的疫情資料顯示已經超過千人感染，這就是大流行的徵兆。

 

致病能力的高低

有些專家認為對人類高致病性的病毒，對禽鳥也一定具有高致病性。反之，對禽鳥低致病性的病毒，對人類也不會有危害。個人一向反對這種看法，因為人鳥殊途，致病力的高低不應等同視之。2003年的SARS病毒就是一例，SARS病毒的前身是動物冠狀病毒，但這種病毒對動物似乎並無殺傷力。當它突變成為SARS這種人類病毒後，卻能引起很高的死亡率。

H5N1禽流感對禽鳥的殺傷力很大，屬於高病原性禽流感(highly pathogenic avian influenza)。當它攻擊人類的時候，也有高致病能力。從2004年到現在的統計，人類病例的死亡率高達60%左右。

H7N9禽流感病毒對人類的致病力也很強，中國大陸82例報告的死亡率是21%。但是，H7N9禽流感對禽鳥卻是低病原性(low pathogenic)，這會造成防疫的困擾。H5N1禽流感對於禽鳥的殺傷力很強，所以容易辨識傳染源而加以清除。身上有H7N9禽流感的禽鳥卻很少生病，會造成辨識傳染源的困難。

 

預防之道

目前H7N9禽流感還沒有引起人類大流行的能力，所以預防的方法主要是避免接觸大陸疫區的病毒。衛生單位宣傳的預防方法主要是避免接觸禽鳥、避免生吃禽鳥肉類這兩點。其實，從未有人類病例被證實是吃禽鳥肉類得到感染的，經口傳染的可能性極低。大部分的傳染都是藉由接觸禽鳥或病人，手上沾染病毒後，又碰觸口鼻等部位而發生例外性的人類感染。

另外要注意的是禽流感病毒會由禽鳥糞便大量排出，而且這病毒在糞便內極為穩定，有研究發現病毒活性可保存超過一百天。如果到H7N9禽流感疫區，必須避免到可能有禽鳥排泄物的地方。中國大陸還大量使用家禽糞便當作肥料，個人認為這也是傳染的可能途徑而必須避免接觸。