研發SC-43（STAT3抑制劑及SHP-1增敏劑）

成為肝癌治療新藥

 

臺大醫學院附設醫院醫學研究部

陳昆鋒 主治醫師兼任副教授、戴瑋恬 博士後研究員

 

肝癌盛行於全世界，並且為臺灣發生率及死亡率最高的腫瘤之一。早期肝癌的治療以外科切除為主，但是大約只有百分之20至30的病患能夠以手術治療，對於晚期肝癌或手術後復發及發生轉移的病患，化學治療為主要的療法。雖然，長久以來的化療成果並不顯著，分子標靶藥物卻在近年來為癌症治療注入一股新的希望。2007年，Sorafenib成功成為第一個由美國FDA核准上市的小分子標靶肝癌治療藥物。Sorafenib作用於多種分子激酶(a multiple kinase inhibitor)的功能抑制，有效控制腫瘤細胞增生。

最早，我們致力於研究如何克服肝癌細胞對於tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)的抗藥性。我們發現有效的併用Sorafenib，可藉由降低STAT3 於細胞訊息傳遞路徑中的活化，以達到細胞凋亡的作用，並和TRAIL有明顯的加乘作用(Clinical Cancer Research, 2010)。STAT3 是一個重要的轉錄因子，其下游訊息可活化一系列負責細胞增生及存活的蛋白，在許多腫瘤細胞中被認定為一個重要的致癌分子。Sorafenib對於STAT3的抑制作用，引起我們的興趣，而探求此一抑制作用是否和Sorafenib本身的激酶抑制效應有關。在和陽明大學生物藥學研究所，蕭崇瑋老師的合作之下，我們設計了一系列小分子Sorafenib 衍生物，雖具有原始架構，卻移除Sorafenib和Kinase競爭的主要官能基。意外發現，雖然此一系列衍生物最具代表性的小分子SC-1，無法抑制Raf-1和VEGFR2等Sorafenib作用的主要標的，卻可以達到和Sorafenib相當的肝癌細胞生長抑制作用。在小鼠肝癌模式中，我們更發現衍生物SC-1有優於Sorafenib的表現。Sorafenib和SC-1除了對STAT3有顯著的抑制作用，更藉由提升STAT3之一去磷酸酶SHP-1的活性來達到抑制訊息傳遞之功能。此一研究發表於國際期刊(Journal of Hepatology, 2011)，並由SHP-1/STAT3相關的訊息傳遞路徑出發，為Sorafenib的應用帶來嶄新的契機。

雖然Sorafenib為唯一肝癌標靶用藥，卻以非常有限的成效反應於臨床病人中。近期幾項和Sorafenib同類的Tyrosine-kinase inhibitors (TKIs)大型人體臨床試驗，如Sunitinib, Brivanib等雖然具有更優於Sorafenib的抗血管新生能力，卻無法在臨床試驗中呈現比Sorafenib更好的存活率，這兩個第三期臨床試驗終宣告失敗。值得注意的是，在我們試驗之中Sunitinib及Brivanib並無提升SHP-1活性及抑制 STAT3之作用。除了Sorafenib之外，我們在同類的multiple kinase inhibitors中，也發現正進行第二期臨床試驗的Dovitinib具有和Sorafenib相似的分子機制，可藉由提升SHP-1活性以抑制STAT3來達到抵抗肝癌細胞之作用(Mol Cancer Ther 2012 & Biochem Pharmacol 2012)。我們一面探求Sorafenib作用於SHP-1/STAT3的分子機制，更希望以SHP-1增敏劑或STAT3抑制劑的角色出發，研發及合成更具潛力的Sorafenib衍生物以抵抗肝癌。

在此，我們由SC-1累積的結果，已研發104個Sorafenib衍生物，並於其中篩選出較 Sorafenib更具潛力的SC-43 (IC50 for sorafenib in HCC cell lines: 6.8 μM; IC50 for SC-43 in HCC cell lines: 0.5 μM)。藉由更強勢的提升SHP-1活性以抑制STAT3訊息傳遞，SC-43於肝癌細胞株及肝癌原位動物模式中，皆有較Sorafenib更為明確的存活率延長與抑制腫瘤增生的效應。進一步，我們更發現Sorafenib與SC-43，可直接和SHP-1結合並削弱N-terminal SH2 domain和C-terminal catalytic PTP domain之間的分子內自體抑制作用(autoinhibition)，以有效增加其去磷酸酶之活性(Hepatology, in press)。

 

 

為延續相關研究，將最具有潛力的Sorafenib衍生物SC-43施行於臨床試驗，我們後續將投注心力於下列四點：（1）提出更詳細的分子機制，以確認SC-43為最具潛力的候選藥物(Lead characterization)（2）藉由SC-43的研究，我們將探索合適的生物標記和適合的藥物併用試驗，以助於未來SC-43於人體試驗時的設計應用(Study for clinical strategy)。（3）同時，我們也將繼續合成更多的候選藥物，以尋找更具潛力的STAT3抑制劑及SHP-1增強劑(Lead optimization)。（4）備齊IND申請所需實驗數據及文件，期望推動SC-43 (或其他候選藥物)於人體試驗之研究(IND-enabling study)。由衷希望，在不久的將來，我們的研究工作可以作為未來臨床試驗的學理基礎，協助臨床醫師找出預測藥物效果的生物標的(biomarker)，並藉由更準確的標的合成研發更具潛力的小分子標靶藥物，以提供肝癌的個人化醫療，針對不同的致病因素給予正確有效的治療，來延長病人的存活。

 

陳昆鋒醫師研究團隊