睡眠醫學百年發展簡介
精神醫學部暨睡眠疾患中心
昔者莊周夢為胡蝶，栩栩然胡蝶也。自喻適志與﹗不知周也。俄然覺，則蘧蘧然周也。不知周之夢為胡蝶與？胡蝶之夢為周與？？周與胡蝶則必有分矣。此之謂物化。 <<齊物論>>
古希臘時期將人類睡眠時看似靜止不動的現象，二分為為安靜的睡眠(quiet sleep)與作夢的睡眠(dreaming)。人類的夢境曾被認為是潛藏在大腦深處「獸性靈魂」奪門而出的象徵，而在西元1899年11月Sigmund Freud首版的「夢的解析」中也提到人類作夢時必須麻痺骨骼肌以避免將夢境內容「acting out」。 一直到西元1950年代前，由於精神分析學的興盛，我們對於睡眠與夢境的興趣多半僅圍繞在「夢是通往潛意識的大道」這件事上。
早在Sigmund Freud出版「夢的解析」的30年前，西元1868年德國的神經精神學家Wilhelm Griesinger就注意到作夢時會有「動眼(eye movement)」的現象。但對於作夢相關睡眠的神經電生理研究卻是在腦電波檢查(encephalograph)發明之後才有所進展。現在睡眠障礙患者接受睡眠檢查(多項睡眠檢查，Polysomnography)之後，就可以在報告內「看到」所謂的「睡眠結構」圖。在睡眠結構圖上有所謂的非快速動眼期睡眠(Non rapid eye movement sleep, NREM sleep)與快速動眼期睡眠(rapid eye movement sleep, REM sleep)，兩者交替出現（示意圖如下）。其實在西元1968年多項睡眠檢查第一版R&K(Allan Rechtschaffen & Anthony Kales) 判讀手冊問世之前，進入二十世紀後有長達五十年的時間，研究學者們摸索著睡眠的神經生理特性，胼手胝足，一步一腳印，才讓睡眠神經電生理特性能在多項睡檢查下現形。
西元1929年Johannes (Hans) Berger首次於人腦紀錄到電氣活動，當時僅觀察到清醒與睡眠時腦部電氣活動的不同。一直到西元1937年，睡眠才首次透過腦電波分為A到 E五期。然而在這段期間，即便腦電波已經開始被運用於睡眠生理的研究，但宥於傳統觀念上將睡眠視是一個同質性的狀態(homogenous state)，加上睡眠時動眼現象在前半夜較少而容易被忽略的特性，並沒有太多研究者會想費時費力地紀錄整晚的睡眠腦波來進行研究。
西元1953年，「作夢」、「動眼」與「骨骼肌麻痺」三種現象終於被發現。生理學家Eugene Aserinsky與同為生理學家的指導教授，當代睡眠研究之父Nathaniel Kleitman，聯名發表研究論文，將一種不同於清醒與熟睡的第三種大腦狀態命名為REM睡眠。自此之後，全夜睡眠紀錄幾乎成為睡眠研究的常規。過沒多久在西元1957年，NREM與REM睡眠交替出現的模式也被Kleitman和他的另一名當時是醫學生的Dr. William Dement所發現。同時期法國的神經生理學家Michel Jouvet也在貓的身上複製類似人類REM睡眠的肌肉失張現象，並將稱之為異類睡眠(paradoxical sleep)。這些睡眠神經電生理的研究成果，奠定了日後睡眠腦波分析的基本原則，也催生西元1968年R & K判讀手冊的付梓。明確的NREM與REM睡眠的定義啟動了後續一系列睡眠內分泌、神經化學與神經生理學的研究。例如：Allan Hobson與Robert McCarley於西元 1975年提出一套NREM 與REM睡眠交互作用的模型學說。在模型中也進一步說明REM-on與REM-off細胞如何透過神經傳導物質產生夢境。這個模型嘗試解釋夢的形成，卻也讓夢變成各式各樣單胺類與膽鹼神經傳導物質的產物。如同Aserinksy厭惡別人要他解釋夢的內容一般，對於夢的解析所著迷的心理學愛好者而言，恐怕也很難接受夢只是一群神經傳導物質在腦內流動的結果。由此可見，R & K判讀手冊影響睡眠研究是如此深遠，一直到將近40年後，美國睡眠醫學會於西元2007年才再發行第二版的判讀手冊。
西元1950年代Keitman與學生們開啟睡眠的神經電生理研究新章後，同時期對於定位中樞神經內「清醒(Wake)」與「睡眠(Sleep)」中心的研究也如火如荼的展開。18世紀末期至西元1950年前，有一派學者認為週邊感覺刺激的減弱，使得中樞神經活性降低，進而誘發睡眠狀態，也就是所謂的 「去傳入學說(deafferentation theory)」。西元1935年布魯塞爾大學的Frederic Bremer利用橫切斷中腦製造出與睡眠狀態相仿的腦波，嘗試證明「去傳入學說」。Guiseppe Moruzzi等人則在西元1949年發現腦幹網狀結構 (reticular formation)的上行路徑，也就是現在我們所理解的上行網狀活化系統(Ascending Reticular Activating System, ARAS)。ARAS的發現讓我們瞭解到Bremer其實並不是切斷周邊感覺刺激的傳入路徑，而是「清醒」中樞ARAS的相關神經結構遭到破壞。此外，西元1950年代左右也發現即便沒有腦幹周圍的病灶，單是下視丘的外側與後側病灶同樣可以造成嗜睡的現象，藉此也確立另一個「清醒」中樞的大略位置。相對的，在西元1929年就發現罹患Encephalitis lethargica患者的中樞神經病灶若出現在前視區(pre-optic area)就會產生失眠的現象。一直到西元1996年Sherin定位出更精確的睡眠中心位置後，我們才比較清楚位於前視區腹外側的細胞群是主則抗衡「清醒」中心的「睡眠」中心所在地。
睡眠研究近六十年來的發展，幫助我們進一步瞭解許多疾病，也為睡眠醫學打下深厚的基礎。以精神疾病為例，就有不少的例子。我們很早就發現到，憂鬱症與睡眠障礙彼此的關係相當緊密。憂鬱症患者在睡眠腦波上可以發現NREM慢波睡眠減少、REM睡眠出現的時間較早、REM睡眠佔整夜夜眠的比例升高以及 REM密度增加等現象。配合Allan Hobson等人的發現，我們可以理解NREM與REM睡眠間的互動平衡，其實也呼應憂鬱症單胺功能不足(monoamine deficiency) 的假說。在「清醒」與「睡眠」兩套中樞神經系統被定位後，近十年來將失眠視為是一種過度警醒疾患(hyperarousal disorder)的說法，也才有了神經生理學與神經化學上的根據。早年缺少夢境曾被認為是造成精神病幻覺與妄想的原因，在REM 睡眠被發現後，科學研究也證明事實並非如此。其他的例子還有：西元1998年發現的食慾素(Orexin/Hypocretin)幫助瞭解猝睡症患者猝倒與多眠的原因。西元1980年代Czeisler等人在人類報告日夜循環(light-dark cycle)在調校生理時鐘的重要性，並開始運用時間療法(chronotherapy)治療約日節律睡眠疾患(circadian rhythm sleep disorder)。各式各樣見基於基礎睡眠研究的睡眠醫學診斷與治療的新技術，在此時如雨後春筍般蓬勃發展。
現在，全世界的睡眠醫學發展突飛猛進。除了西元1950年代前精神、神經、心理、生理學者關注的睡眠研究議題外，西元1970年代睡眠門診開設之後，胸腔科、喉科、口腔外科等各科學者，藉由睡眠呼吸相關疾患，相繼加入睡眠醫學的領域，讓睡眠醫學成為一門跨科且獨特的醫學領域，自然而然，對應的專業學會也相繼成立。以美國為例，睡眠相關專業學會有「美國睡眠醫學學會(The American Academy of Sleep Medicine)」、「睡眠研究學會(The Sleep Research Society)」、「美國睡眠技師協會(The American Association of Sleep
Technologists)」等專業學會。這些學會組成「專業睡眠學會聯合會(Association of Professional Sleep Societies)」，著名睡眠研究期刊-SLEEP，就是這個聯盟的官方期刊。另外一本臨床期刊The Journal of Clinical Sleep Medicine則是美國睡眠醫學學會的官方期刊。此外，在美國睡眠醫學也已經成為獨立的次專科學門。
我國睡眠醫學的發展較晚，西元1980年代末期，幾位赴美進修睡眠醫學的先進相繼回國，分別在不同醫學中心成立小規模的睡眠實驗室，開始我國睡眠醫學的研究和診療的工作。西元1990年台大醫院精神醫學部李宇宙醫師赴美進修睡眠醫學回國之後，正式開啟台大醫院睡眠醫學的臨床服務。十幾年後，李醫師在一篇文章中提到睡眠醫學單兵作戰的不易：
「……睡眠障礙醫學的建立是一個龐大艱鉅的工程，以自己的背景和年歲能夠著力的已相當有限，最多只能夠作個小買辦吧！」（十年一覺「睡眠醫學」夢，李宇宙）
鑑於整合國內睡眠相關研究與臨床服務資源的迫切性，台灣終於在西元2002年正式成立「台灣睡眠醫學學會」整合基礎與臨床各科對於睡眠醫學有興趣的學者與臨床家，進行台灣睡眠醫學的紮根建設並致力於國際接軌。為提升國內睡眠醫學的服務品質與精進臨床技能，於西元2005年起學會開始一系列睡眠醫學相關的專業認證，包括睡眠檢驗技師認證(2005)、睡眠中心機構認證(2007)、睡眠醫學專科醫師認證(2012)以及失眠認知行為治療專業人員認證(2014)。台大醫院睡眠疾患中心則成立於2006年六月，迄今也已近8年，同樣有著跨領域的治療團隊提供整合性的專業服務。睡眠疾患五花八門，睡眠檢查更是吸引眾多患者想登門一探究竟。畢竟，深受睡眠障礙困擾的患者，無不企盼透過客觀的檢查，看見自己的夜眠，找出問題所在。
西元1995年在美國田納西州的Nashville，Aserinsky, Dement, Jouvet齊聚一堂慶賀Kleitman 百歲誕辰。 三年後，Aserinsky因車禍身亡，得年77歲，當時被懷疑是因為開車時打瞌睡而發生意外。隔年104歲的Kleitman也過世長眠。Aserinsky 一生過得辛苦，與Kleitman同為俄裔的他，母親早逝，父親是嗜賭的牙醫。小時候經常挨餓，求學過程也不順利。在研究REM睡眠期間，窮困到連打字機都買不起，三餐也經常無以為繼，而第一任妻子此時也因雙極性情感疾患(躁鬱症）反覆住院。當時，睡眠相關的生理研究是冷門的學問，因為師徒彼此個性的緣故，他和Kleitman並不親近。在發表有關REM睡眠的首篇論文不久後，他和Kleitman的師徒關係也告一段落，同時結束了數百個在孤寂的夜晚守著受試者的日子。據說Aserinsky當時原想命名 REM為Jerky Eye Movement，但因為不願日大家嘲弄「Jerky」這個字(jerk)，才改稱成「Rapid」。慶賀Kleitman百歲誕辰的演講會議，Aserinsky也是幾經撥折才獲邀出席。在 Dement醫師親自介紹下，Aserinsky 在2000位聽眾面前講演有關 REM睡眠的研究。講演前後，聽眾全體起立鼓掌致敬。這或許是Aserinsky一生研究生涯的高峰，就在他意外身亡前三年…他的女兒形容Aserinsky像是唐吉訶德般的「逐夢者」。一切為了求知，讓他日以繼夜的支持下去。另一方面，身為醫師的Dement則繼續投入睡眠醫學的發展與研究。他在西元1970年代協助組織全世界第一個睡眠研究學會，也在史丹佛成立全世界第一個睡眠門診。當代睡眠醫學領域最重要的臨床教科書「The principles and Practice of Sleep Disorders Medicine」， Dement醫師就是主編之一。對睡眠醫學的貢獻也讓他也成為當代睡眠醫學領域的翹首。
現在我們習以為常的睡眠檢查與睡眠疾病診斷背後，其實有著這麼一段精彩的發展歷史，值得我們一起複習與玩味。回顧過往，先進前輩對於研究的堅持與努力，實在值得我們借鏡與效法。
圖片摘錄自「夜夜好眠」陳錫中著 心靈工坊 2013
